任何細胞執(zhí)行其功能,,以及存活下去都需要能量代謝,,T細胞自然也不例外。
葡萄糖參與糖酵解和氧化磷酸化,。糖酵解發(fā)生在細胞質(zhì)中,,將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸(產(chǎn)生兩個分子 ATP),繼而轉(zhuǎn)化為乳酸或乙酰輔酶A (在線粒體中),。 脂肪酸代謝也會產(chǎn)生乙酰輔酶A,。
乙酰輔酶A隨后進入三羧酸(TCA)循環(huán),并通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,。
除了葡萄糖代謝,, 免疫細胞可以利用TCA循環(huán)機制,通過代謝谷氨酰胺來產(chǎn)生能量等,。除了產(chǎn)生能量,,各種中間分子還是合成脂質(zhì),核酸和非必需氨基酸的前體,。
TCR結(jié)合之后,,T細胞啟動合成代謝,從靜息狀態(tài)進入激活,,增殖。線粒體生物合成,,提供能量供效應T細胞,。此過程中PI3k-AKT-mTORC活化, 誘導T細胞代謝重編程,,從脂肪酸氧化和丙酮酸氧化轉(zhuǎn)為糖酵解和谷氨酰胺分解,。 并產(chǎn)生中間產(chǎn)物:核苷酸, 氨基酸和脂肪酸 ,。
T細胞活化后的分化,,受到MYC(通過mTORC調(diào)控代謝)的調(diào)控。高表達MYC的細胞分化為效應T細胞,,低表達MYC的細胞分化為記憶樣T細胞,。
糖酵解是T細胞活化后所需的主要代謝通路(Warburg effect:從氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為糖酵解)。T細胞增殖需要線粒體代謝,產(chǎn)生ATP給生物合成,,信號通路,,產(chǎn)生ROS,激活NFAT(IL-2產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子)等,。
naive CD4+T 細胞激活后,,分化為效應T細胞亞群: TH1,TH2,TH17,TFH等,他們根據(jù)功能需要使用不同的代謝途徑,。mTORC依然是最主要的調(diào)節(jié)通路,。
mTORC1活性對于TH1,TH17, CD8+T分化極其重要。
mTORC1-mTORC2活性則對TH2和TFH重要,。
一些T細胞分化重要的調(diào)節(jié)分子,,也被證實參與了代謝通路,如:ICOS(
inducible T cell co-stimulator),;GLUT1( glucose transporter 1),;IRF4(interferon regulatory factor 4 ),BCL6,。
效應T細胞需要糖酵解,,GLUT1在其中有重要作用。
效應T細胞的命運受到葡萄糖代謝調(diào)控分子(HIF1α和PDH)的調(diào)節(jié),。
丙酮酸生成后(糖酵解的最后一步),,丙酮酸通過乳酸脫氫酶(LDH)轉(zhuǎn)化為乳酸,通過PDH轉(zhuǎn)化乙酰輔酶A進入線粒體,。 HIF1α調(diào)節(jié)CD4和CD8T細胞的糖代謝,,同時也控制TH1和TH17細胞的分化;相反,,mTORC2調(diào)節(jié)RhoA(小GTPase),,是TH2分化必需的。
TH17表達ICER(inducible cAMP early repressor),,上調(diào)PDK1,,從而產(chǎn)生高水平乳酸(低水平乙酰輔酶A)。
氨基酸對于蛋白質(zhì)合成,,核酸合成,,調(diào)節(jié)mTORC1通路,T細胞應激通路都是必需的,。
谷氨酰胺是一種非必需氨基酸,,是循環(huán)中最豐富的氨基酸,在活化的T細胞中消耗增加,。
谷氨酰胺分解途徑中,,谷氨酰胺被水解成谷氨酸,,它被進一步代謝為α酮戊二酸(三羧酸循環(huán)的中間體,組蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶的底物),,促進向效應T細胞分化,。谷氨酸缺乏,抑制α酮戊二酸產(chǎn)生,,則促進向調(diào)節(jié)T細胞分化,。 谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解途徑第一個酶,被ICER誘?