本周,，來自哈佛-麻省理工學(xué)院Broad研究所等六所頂級(jí)研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們,，又干了一件大事情。
由金鑫和Todd R. Golub領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì),，給500個(gè)人類癌癥細(xì)胞系打上了特殊的標(biāo)簽,，研究了它們的轉(zhuǎn)移相關(guān)特征,，創(chuàng)建了有史以來第一張關(guān)于不同癌癥如何擴(kuò)散的地圖——MetMap[1],。
相關(guān)數(shù)據(jù)可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移的新細(xì)節(jié)，更深入地了解是什么驅(qū)動(dòng)了癌癥的轉(zhuǎn)移,，為什么一些癌癥比其他癌癥擴(kuò)散得更兇猛,，以及如何用新的癌癥藥物潛在地減緩或阻止轉(zhuǎn)移這一致命的過程。
相關(guān)研究成果以封面報(bào)道的形式,，刊登在頂級(jí)期刊《自然》上,。Todd R. Golub是通訊作者，金鑫是共同通訊作者和第一作者,。
《自然》的封面
絕大多數(shù)的癌癥相關(guān)死亡,，是癌細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。
時(shí)至今日,，我們對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的了解仍非常有限,。幾乎沒有辦法確定某個(gè)癌癥是否會(huì)轉(zhuǎn)移,；如果轉(zhuǎn)移，擴(kuò)散的程度如何,，會(huì)波及哪些組織或器官,，也很難判斷。
人類癌細(xì)胞系一直是科學(xué)家主要的研究對(duì)象,，為人類對(duì)抗癌癥立下汗馬功勞,。研究人員認(rèn)為，可以利用人類癌細(xì)胞系,，結(jié)合異種移植模型,，研究數(shù)百個(gè)人類癌細(xì)胞系的器官特異性轉(zhuǎn)移潛能，促進(jìn)人類對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有更深入的認(rèn)知,。
然而,，由于人類癌細(xì)胞系數(shù)量眾多，逐個(gè)完成體內(nèi)測(cè)試的話,，一方面是費(fèi)時(shí),、費(fèi)力、費(fèi)錢,，另一方面實(shí)驗(yàn)過程中的變量不易控制,。
因此，金鑫和Todd R. Golub提出了一個(gè)新的高通量研究方法,。
他們先給每一個(gè)癌細(xì)胞系做了DNA條形碼標(biāo)記,，然后將所有需要研究的癌細(xì)胞系混合在一起，注射到免疫缺陷小鼠體內(nèi),。五周之后,，再采集小鼠不同組織或器官的樣本，完成高通量測(cè)序,，看看不同的組織或器官中各種DNA條碼的量,。
從理論上講，通過這種方法可以了解不同癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移偏好性以及擴(kuò)散路徑,。這個(gè)研究思路看上去簡(jiǎn)單,，不過金鑫博士研究的可是500個(gè)癌細(xì)胞系，難度和工作量可想而知,。
研究方法
金鑫博士先用4個(gè)乳腺癌細(xì)胞系檢驗(yàn)了他的想法,，證實(shí)可行性之后，又在21個(gè)基底樣乳腺癌細(xì)胞系中進(jìn)一步證實(shí)該方法的可靠性,。
從目前已經(jīng)發(fā)表的研究成果來看,，基底樣乳腺癌在患者中具有多樣化的轉(zhuǎn)移能力[2]。金鑫博士的研究得到了一致的結(jié)論：21個(gè)癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移模式多樣,。
例如,，MDAMB231等廣泛轉(zhuǎn)移定植,，HCC1954主要入侵大腦，HCC1143等完全不轉(zhuǎn)移 ,。值得注意的是編號(hào)為BT20的癌細(xì)胞系,，在多個(gè)器官中被檢測(cè)到，但在所有器官中的豐度都很低,，這反映了它有定植能力,，但沒有擴(kuò)張能力。
21個(gè)乳腺癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移圖譜
乳腺癌細(xì)胞系的研究數(shù)據(jù),，證實(shí)了上述研究思路的可行性,。于是，金鑫博士將這種方法應(yīng)用于跨越21個(gè)癌種的503個(gè)癌細(xì)胞系,，以構(gòu)建一個(gè)全系癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移圖譜（MetMap）,。
而且為了檢驗(yàn)轉(zhuǎn)移圖譜數(shù)據(jù)集的穩(wěn)定性，金鑫博士等還特地構(gòu)建了兩種不同細(xì)胞系模式：一個(gè)是給模式小鼠一次性注射498個(gè)癌細(xì)胞系（MetMap500）,；另一個(gè)是注射5個(gè)癌種的各25個(gè)癌細(xì)胞系,，累計(jì)125個(gè)癌細(xì)胞系（MetMap125）。
研究人員發(fā)現(xiàn),，無論是改變注射的癌細(xì)胞數(shù)量,，還是改變測(cè)試小鼠年齡和隊(duì)列大小，得出的結(jié)果都沒有隨這些參數(shù)發(fā)生大幅變化,。這一方面說明癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛力的相關(guān)性很強(qiáng),，另一方面表明該方法是非常穩(wěn)健。
研究方法穩(wěn)定
那么通過這種方法取得的數(shù)據(jù)是否反映了癌癥在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)移行為呢,？
為了解答這個(gè)問題,，金鑫博士分析了細(xì)胞系的現(xiàn)有臨床注釋?；诖?，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的潛能與癌癥的類型、來自原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶,，以及患者的年齡相關(guān),；與患者的性別、人種沒有相關(guān)性,。
例如，黑色素瘤和胰腺癌在人體內(nèi)傾向于轉(zhuǎn)移[3],，金鑫博士在研究中也觀察到了同樣的傾向,。相比之下，來源于腦腫瘤的細(xì)胞系一般是非轉(zhuǎn)移性的,，之前的基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)它們確實(shí)有不易發(fā)生血源性擴(kuò)散的傾向[4,，5],。其他還有很多類似的一致結(jié)論，我這里就不再一一列舉,。
有一個(gè)出乎意料的現(xiàn)象是：癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能降低與患者年齡增加之間竟然存在相關(guān)性,。對(duì)于這一點(diǎn)，研究人員表示需要進(jìn)一步的研究確定,。
癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能與年齡之間的關(guān)系
此外,，金鑫博士等還發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移潛能并不能簡(jiǎn)單地用體外增殖速度或突變負(fù)擔(dān)來解釋,，這表明轉(zhuǎn)移的背后應(yīng)該還有更精妙的分子機(jī)制不為人所知,。
為了進(jìn)一步揭示背后的分子機(jī)制，金鑫博士等以乳腺癌及其腦轉(zhuǎn)移為研究切入點(diǎn),，從體細(xì)胞突變,、DNA拷貝數(shù)變異、轉(zhuǎn)錄組,、代謝組,、CRISPR-Cas9功能性基因組全面篩選等角度，深入展開了研究,。
經(jīng)過層層深入分析,，金鑫博士等逐漸發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞系的腦轉(zhuǎn)移潛能與脂質(zhì)合成之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。代謝組分析發(fā)現(xiàn),，高腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中膽固醇種類的水平增加,，三酰甘油（TAGs）水平的全面下降。相比之下,，非腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的TAGs水平較高,。
實(shí)際上，大腦也不是將脂肪酸作為TAGs儲(chǔ)存,，而是積累專門的脂質(zhì)來支持神經(jīng)活動(dòng)和大腦功能[6,，7]。
不同組織器官的脂類水平
研究人員認(rèn)為,，這種現(xiàn)象背后的可能原因是,，其他組織中富含的TAGs等在大腦中并不豐富，乳腺癌細(xì)胞要想在大腦微環(huán)境中生存,，它們必須通過其他途徑獲取脂質(zhì),，這符合種子與土壤假說[8]。
通過CRISPR-Cas9功能性基因組全面篩選的方法,，金鑫博士等發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)上述脂代謝狀態(tài)變化的是轉(zhuǎn)錄因子SREBF1,。SREBF1的敲除會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞內(nèi)TAGs水平增加，膽固醇等的水平下降。
基于以上的遺傳,、代謝,、轉(zhuǎn)錄組和功能基因組證據(jù)，不難發(fā)現(xiàn)SREBF1介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝與乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移之間存在關(guān)聯(lián),。后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn),，SREBF1不是癌細(xì)胞播種必需的，而是在癌細(xì)胞在大腦微環(huán)境中增殖所必需的,。
一個(gè)藥物研發(fā)的新方向就這樣出現(xiàn)了,。
總的來說，金鑫和Todd R. Golub領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)首次構(gòu)建了500個(gè)人類癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移圖譜,，證明了研究方法的可行性和有效性,，還以乳腺癌腦轉(zhuǎn)移為例，為新藥研發(fā)找到了新靶點(diǎn),。
參考文獻(xiàn)：